Abstract 12932: An Epigenetic Upregulation of Dynamin 2, a Regulator of Mitochondrial Fission, Promotes Human and Experimental Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Increase in mitotic fission in pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMC) contributes to the obstructive vasculopathy in pulmonary arterial hypertension (PAH). PAH’s fissogenic phenotype is due, in part, to excessive mitochondrial fission caused by activation of dynamin related protein-1 (Drp1). Recent observation suggests that to complete mitochondrial fission, Drp1 requires assistance from the GTPase dynamin 2 (DNM2). In this study we explore the role of DNM2 in the pathogenesis of PAH. Hypothesis: In PAH, increased expression of DNM2 increases mitochondrial fission and proliferation of PASMC. Methods: Immunoblot was used to quantify the expression of DNM2 in control (n=4) and PAH PASMC (n=5). Immunofluorescence was used to quantify the expression of DNM2 in the pulmonary arteries of monocrotaline (MCT) vs control rats. Flow cytometry was used to assess the effects of manipulating the expression of DNM2 on cell proliferation, cell cycle progression and rates of unstimulated apoptosis. Mitochondrial network structure was assessed using confocal imaging of cells infected with Adv-TOM20 mNeon green. Results: The expression of DNM2 was increased in human PAH PASMC vs control PASMC. Increase in the expression of DNM2 expression was also observed in the pulmonary arteries of MCT-PAH rats. Silencing DNM2 inhibited mitochondrial fission in PAH PASMC. Furthermore, silencing DNM2 inhibited proliferation in PAH PASMC by blocking the cell cycle at G1/G0. Conversely, augmenting DNM2 in normal PASMC induced mitochondrial fission and accelerated cell proliferation, recapitulating the PAH phenotype. In silico analysis identified miR-124-3p as a putative negative regulator of DNM2. Augmenting miR-124-3p decreased DNM2 expression, inhibited proliferation and induced apoptosis in PAH PASMC. Conclusion: DNM2 promotes mitochondrial fission and regulates cell proliferation in human PAH PASMC. Decreased miR-124-3p expression may contribute to upregulation of DNM2 in PAH. This work highlights the importance of DNM2 as partner with Drp1 in regulation of mitochondrial fission and shows that like Drp1, DNM2 is increased in human PAH. DNM2 may constitute new therapeutic target for PAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».