Implication des disintégrines dans le clivage physiologique de la protéine prion : régulation par les récepteurs muscariniques et les protéines kinases
Notice bibliographique
Résumé
Les encephalopathies spongiformes transmissibles (EST) constituent de graves maladies neurodegeneratives atypiques, affectant aussi bien l'homme que l'animal. Ces maladies ont une origine infectieuse, genetique ou sporadique. On distingue chez l'homme maladie de Creutzfeldt-Jakob, le syndrome de Gerstmann-Straussler-Sheinker, le nouveau variant de maladie de Creutzfeldt-Jakob du a l'ingestion d'aliments contamines, et les formes iatrogenes, qui surviennent le plus souvent a suite d'une contamination contractee lors d'interventions chirurgicales. Les maladies a prions animales les plus courantes sont l'encephalopathie spongiforme bovine et tremblante du mouton. Le facteur commun a toutes ces maladies est proteine prion ou PrP, presente de facon ubiquitaire dans l'organisme et de maniere preponderante dans le cerveau. La PrP existe sous deux etats conformationnels qui ont meme sequence en acides amines, mais qui possedent des proprietes physicochimiques differentes. La forme anormale du prion appelee scrapie ou PrPsc est partiellement resistante aux proteases et plus riche en feuillets b que PrPc, ce qui lui confere une susceptibilite exacerbee a l'agregation. L'hypothese de la proteine seule proposee par Prusiner predit que le titre infectieux serait compose uniquement de PrPsc, capable de se repliquer de maniere autocatalytique en se servant de PrPc endogene comme matrice de conversion. Les mecanismes moleculaires regissant ce processus sont encore mal connus. Cependant ce phenomene de conversion apparait comme l'evenement central controlant l'infection et sa propagation vers le systeme nerveux central. Ces processus necessitent presence de PrPc endogene, puisqu'il a ete montre que des souris invalidees pour proteine prion resistent a l'infection et sont viables. Ces observations ouvrent de nouvelles perspectives en terme d'approches therapeutiques theoriquement envisageables dans le domaine des EST. La PrPc, apres une etape de maturation, subit un clivage physiologique a membrane plasmique en position 111/112 qui conduit a formation d'un fragment secrete appele N1. Des travaux effectues dans notre laboratoire ont montre que ce clivage est constitutif et regule par PKC et necessite l'activite des disintegrines ADAM10 et ADAM17, respectivement. Mon travail de these a consiste a etudier ce clivage en identifiant les isoformes de PKC impliquees, et a demontrer sa regulation par les recepteurs muscariniques.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».