Phosphodiesterase 8A Regulates CFTR Activity in Airway Epithelial Cells
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND/AIMS: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), the anion channel that is defective in cystic fibrosis (CF), is phosphorylated and activated by cAMP-dependent protein kinase (PKA). cAMP levels are downregulated by a large family of phosphodiesterases that have variable expression in different cell types. We have previously observed high levels of PDE8A expression in well-differentiated primary human bronchial epithelial (pHBE) cells and thus aimed to assess whether it played a role in cAMP-dependent regulation of CFTR activity. METHODS: ) in well differentiated pHBE cells from non-CF or CF donors and also in CFBE41o- cells that stably express wild-type CFTR (CFBE41o- WT) using ELISA and FRET-FLIM microscopy. CFTR channel function was also measured using electrophysiological recordings from pHBE and CFBE41o- WT cells mounted in Ussing Chambers. RESULTS: in well-differentiated pHBE cells and stimulated wild-type CFTR-dependent ion transport under basal conditions or after cells had been pre-stimulated with physiological cAMP-elevating agents. The response to PDE8 inhibition was larger than to PDE3 or PDE5 inhibition but smaller and synergistic with that elicited by PDE4 inhibition. CRISPR Cas9-mediated knockdown of PDE8A enhanced CFTR gene and protein expression yet reduced the effect of PDE8 inhibition. Acute pharmacological inhibition PDE8 increased CFTR activity in CF pHBE cells (F508del/F508del and F508del/R117H-5T) treated with clinically-approved CFTR modulators. CONCLUSION: These results provide the first evidence that PDE8A regulates CFTR and identifies PDE8A as a potential target for adjunct therapies to treat CF.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».