Prosurvival IL-7–Stimulated Weak Strength of mTORC1-S6K Controls T Cell Memory via Transcriptional FOXO1–TCF1–Id3 and Metabolic AMPKα1–ULK1–ATG7 Pathways
Notice bibliographique
Résumé
Abstract CD8+ memory T (TM) cells play a critical role in immune defense against infection. Two common γ-chain family cytokines, IL-2 and IL-7, although triggering the same mTORC1–S6K pathway, distinctly induce effector T (TE) cells and TM cells, respectively, but the underlying mechanism(s) remains elusive. In this study, we generated IL-7R-/and AMPKα1-knockout (KO)/OTI mice. By using genetic and pharmaceutical tools, we demonstrate that IL-7 deficiency represses expression of FOXO1, TCF1, p-AMPKα1 (T172), and p-ULK1 (S555) and abolishes T cell memory differentiation in IL-7R KO T cells after Listeria monocytogenesis rLmOVA infection. IL-2– and IL-7–stimulated strong and weak S6K (IL-2/S6Kstrong and IL-7/S6Kweak) signals control short-lived IL-7R−CD62L−KLRG1+ TE and long-term IL-7R+CD62L+KLRG1− TM cell formations, respectively. To assess underlying molecular pathway(s), we performed flow cytometry, Western blotting, confocal microscopy, and Seahorse assay analyses by using the IL-7/S6Kweak–stimulated TM (IL-7/TM) and the control IL-2/S6Kstrong–stimulated TE (IL-2/TE) cells. We determine that the IL-7/S6Kweak signal activates transcriptional FOXO1, TCF1, and Id3 and metabolic p-AMPKα1, p-ULK1, and ATG7 molecules in IL-7/TM cells. IL-7/TM cells upregulate IL-7R and CD62L, promote mitochondria biogenesis and fatty acid oxidation metabolism, and show long-term cell survival and functional recall responses. Interestingly, AMPKα1 deficiency abolishes the AMPKα1 but maintains the FOXO1 pathway and induces a metabolic switch from fatty acid oxidation to glycolysis in AMPKα1 KO IL-7/TM cells, leading to loss of cell survival and recall responses. Taken together, our data demonstrate that IL-7–stimulated weak strength of mTORC1–S6K signaling controls T cell memory via activation of transcriptional FOXO1–TCF1–Id3 and metabolic AMPKα1–ULK1–ATG7 pathways. This (to our knowledge) novel finding provides a new mechanism for a distinct IL-2/IL-7 stimulation model in T cell memory and greatly impacts vaccine development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».