Lipid-driven CFTR clustering is impaired in cystic fibrosis and restored by corrector drugs
Notice bibliographique
Résumé
Membrane proteins often cluster in nanoscale membrane domains (lipid rafts) that coalesce into ceramide-rich platforms during cell stress, however the clustering mechanisms remain uncertain. The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), which is mutated in cystic fibrosis (CF), forms clusters that are cholesterol dependent and become incorporated into long-lived platforms during hormonal stimulation. We report here that clustering does not involve known tethering interactions of CFTR with PDZ domain proteins, filamin A or the actin cytoskeleton. It also does not require CFTR palmitoylation but is critically dependent on membrane lipid order and is induced by detergents that increase the phase separation of membrane lipids. Clustering and integration of CFTR into ceramide-rich platforms are abolished by the disease mutations F508del and S13F and rescued by the CFTR modulators elexacaftor plus tezacaftor. These results indicate CF therapeutics that correct mutant protein folding restore both trafficking and normal lipid interactions in the plasma membrane. This article has an associated First Person interview with the first author of the paper.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».