Faculty Opinions recommendation of ALS-associated fused in sarcoma (FUS) mutations disrupt Transportin-mediated nuclear import.
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in fused in sarcoma (FUS) are a cause of familial amyotrophic lateral sclerosis (fALS).Patients carrying point mutations in the C-terminus of FUS show neuronal cytoplasmic FUS-positive inclusions, whereas in healthy controls, FUS is predominantly nuclear.Cytoplasmic FUS inclusions have also been identified in a subset of frontotemporal lobar degeneration (FTLD-FUS).We show that a non-classical PY nuclear localization signal (NLS) in the C-terminus of FUS is necessary for nuclear import.The majority of fALS-associated mutations occur within the NLS and impair nuclear import to a degree that correlates with the age of disease onset.This presents the first case of disease-causing mutations within a PY-NLS.Nuclear import of FUS is dependent on Transportin, and interference with this transport pathway leads to cytoplasmic redistribution and recruitment of FUS into stress granules.Moreover, proteins known to be stress granule markers co-deposit with inclusions in fALS and FTLD-FUS patients, implicating stress granule formation in the pathogenesis of these diseases.We propose that two pathological hits, namely nuclear import defects and cellular stress, are involved in the pathogenesis of FUS-opathies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,011 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,008 | 0,011 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,044 | 0,034 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».