Proteasome activity modulates amyloid toxicity
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer's disease (AD) is responsible for 60%-80% of identified cases of dementia. While the generation and accumulation of amyloid precursor protein (APP) fragments is accepted as a key step in AD pathogenesis, the precise role of these fragments remains poorly understood. To overcome this deficit, we induced the expression of the soluble C-terminal fragment of APP (C99), the rate-limiting peptide for the generation of amyloid fragments, in yeast that contain thermosensitive mutations in genes encoding proteasome subunits. Our previous work with this system demonstrated that these proteasome-deficient yeast cells, expressing C99 when proteasome activity was blunted, generated amyloid fragments similar to those observed in AD patients. We now report the phenotypic repercussions of inducing C99 expression in proteasome-deficient cells. We show increased levels of protein aggregates, cellular stress and chaperone expression, electron-dense accumulations in the nuclear envelope/ER, abnormal DNA condensation, and an induction of apoptosis. Taken together, these findings suggest that the generation of C99 and its associated fragments in yeast cells with compromised proteasomal activity results in phenotypes that may be relevant to the neuropathological processes observed in AD patients. These data also suggest that this yeast model should be useful for testing therapeutics that target AD-associated amyloid, since it allows for the assessment of the reversal of the perturbed cellular physiology observed when degradation pathways are dysfunctional.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».