EEF2K silencing inhibits tumour progression through repressing SPP1 and synergises with BET inhibitors in melanoma
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Despite the remarkable breakthroughs achieved in the management of metastatic melanoma using immunotherapy and targeted therapies, long-term clinical efficacy is often compromised due to dose-limiting toxicity and innate or acquired resistance. Therefore, it is of vital importance to further explore the molecular mechanisms underlying melanoma progression and identify new targeted therapeutic approaches. METHODS: The function of eukaryotic elongation factor-2 kinase (EEF2K) in melanoma were investigated in vitro and in vivo. RNA-seq and chromatin immunoprecipitation (ChIP) assay were undertaken to explore the mechanisms. The antitumor effect of bromodomain and extra terminal domain (BET) inhibitors combined with cytarabine were assessed in melanoma both in vitro and in vivo. RESULTS: EEF2K silencing markedly attenuated the malignant phenotypes of melanoma cells, including proliferation, migration, invasion and metastasis. In contrast, EEF2K overexpression promoted melanoma cell proliferation, migration and invasion. Mechanistically, we demonstrated that EEF2K upregulates the phosphorylation of STAT3 (p-STAT3) at Tyr705, which binds to the promoter region of SPP1 and enhances its transcription, thus facilitating melanoma progression. Transfection-induced re-expression of SPP1 partly negated the inhibitory effect of EEF2K silencing on melanoma, whereas inhibition of SPP1 or STAT3 significantly abolished the efficacy of EEF2K on melanoma cells. Intriguingly, EEF2K silencing combined with BET inhibitor treatment further inhibited cell proliferation and promoted apoptosis in melanoma. We further screened the US FDA-approved antitumour drug library and identified cytarabine as a potential clinically applicable EEF2K inhibitor that could synergise with BET inhibitors in melanoma treatment. CONCLUSION: EEF2K/p-STAT3/SPP1 may be a novel oncogenic pathway in melanoma progression, which could be a target for novel combination therapy for melanoma.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».