Targeting the Ubiquitin–Proteasome System Using the UBA1 Inhibitor TAK-243 is a Potential Therapeutic Strategy for Small-Cell Lung Cancer
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Small cell lung cancer (SCLC) is an aggressive disease with an overall 5-year survival rate of less than 10%. Treatment for SCLC with cisplatin/etoposide chemotherapy (C/E) ± radiotherapy has changed modestly over several decades. The ubiquitin-proteasome system is an underexplored therapeutic target for SCLC. We preclinically evaluated TAK-243, a first-in-class small molecule E1 inhibitor against UBA1. EXPERIMENTAL DESIGN: We assessed TAK-243 in 26 SCLC cell-lines as monotherapy and combined with C/E, the PARP-inhibitor, olaparib, and with radiation using cell viability assays. We interrogated TAK-243 response with gene expression to identify candidate biomarkers. We evaluated TAK-243 alone and in combination with olaparib or radiotherapy with SCLC patient-derived xenografts (PDX). RESULTS: Most SCLC cell lines were sensitive to TAK-243 monotherapy (EC50 median 15.8 nmol/L; range 10.2 nmol/L-367.3 nmol/L). TAK-243 sensitivity was associated with gene-sets involving the cell cycle, DNA and chromatin organization, and DNA damage repair, while resistance associated with cellular respiration, translation, and neurodevelopment. These associations were also observed in SCLC PDXs. TAK-243 synergized with C/E and olaparib in vitro across sensitive and resistant SCLC cell lines. Considerable TAK-243-olaparib synergy was observed in an SCLC PDX resistant to both drugs individually. TAK-243 radiosensitization was also observed in an SCLC PDX. CONCLUSIONS: TAK-243 displays efficacy in SCLC preclinical models. Enrichment of gene sets is associated with TAK-243 sensitivity and resistance. TAK-243 exhibits synergy when combined with genotoxic therapies in cell lines and PDXs. TAK-243 is a potential therapeutic strategy to improve SCLC patient outcomes, both as a single agent and in combination with existing therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».