Structure–Activity Relationship of N-Phenylthieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Derivatives Designed as Forkhead Box M1 Inhibitors: The Effect of Electron-Withdrawing and Donating Substituents on the Phenyl Ring
Notice bibliographique
Résumé
We report synthesis, characterization, biological evaluation, and molecular-docking studies of 18 thieno[2,3-b]pyridines with a phenylacetamide moiety at position 2, which is disubstituted with F, Cl, Br, or I at position 4, and with electron-withdrawing and electron-donating groups (-CN, -NO2, -CF3, and -CH3) at position 2, to study how the electronic properties of the substituents affected the FOXM1-inhibitory activity. Among compounds 1–18, only those bearing a -CN (regardless of the halogen) decreased FOXM1 expression in a triple-negative breast cancer cell line (MDA-MB-231), as shown by Western blotting. However, only compounds 6 and 16 decreased the relative expression of FOXM1 to a level lower than 50%, and hence, we determined their anti-proliferative activity (IC50) in MDA-MB-231 cells using the MTT assay, which was comparable to that observed with FDI-6, in contrast to compound 1, which was inactive according to both Western blot and MTT assays. We employed molecular docking to calculate the binding interactions of compounds 1–18 in the FOXM1 DNA-binding site. The results suggest a key role for residues Val296 and Leu289 in this binding. Furthermore, we used molecular electrostatic potential maps showing the effects of different substituents on the overall electron density.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».