Preclinical Development of Pentamidine Analogs Identifies a Potent and Nontoxic Antibiotic Adjuvant
Notice bibliographique
Résumé
The difficulty in treating Gram-negative bacteria can largely be attributed to their highly impermeable outer membrane (OM), which serves as a barrier to many otherwise active antibiotics. This can be overcome with the use of perturbant molecules, which disrupt OM integrity and sensitize Gram-negative bacteria to many clinically available Gram-positive-active antibiotics. Although many new perturbants have been identified in recent years, most of these molecules are impeded by toxicity due to the similarities between pathogen and host cell membranes. For example, our group recently reported the cryptic OM-perturbing activity of the antiprotozoal drug pentamidine. Its development as an antibiotic adjuvant is limited, however, by toxicity concerns. Herein, we took a medicinal chemistry approach to develop novel analogs of pentamidine, aiming to improve its OM activity while reducing its off-target toxicity. We identified the compound P35, which induces OM disruption and potentiates Gram-positive-active antibiotics in Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae . Relative to pentamidine, P35 has reduced mammalian cell cytotoxicity and hERG trafficking inhibition. Additionally, P35 outperforms pentamidine in a murine model of A. baumannii bacteremia. Together, this preclinical analysis supports P35 as a promising lead for further development as an OM perturbant.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».