EVIDENCE FOR HETERODIMERIZATION AND FUNCTIONAL INTERACTION OF THE UROTENSIN II AND THE ANGIOTENSIN II TYPE 1 RECEPTORS
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND AND PURPOSE Despite the observation of synergistic interactions between the urotensinergic and angiotensinergic systems, the interplay between the urotensin II receptor (hUT) and the angiotensin II type 1 receptor (hAT1R) in regulating cellular signaling under physiological and pathophysiological conditions remains incompletely understood. Notably, the interaction between hUT and hAT1R could engender reciprocal allosteric modulations of their signaling signatures, defining a unique role for these complexes in cardiovascular physiology and pathophysiology. EXPERIMENTAL APPROACH The physical interaction between hUT and hAT1R receptors was evaluated by co-immunoprecipitation, bioluminescence resonance energy transfer (BRET) and FlAsH BRET-based conformational biosensors. To analyze how this functional interaction regulated proximal and distal hUT-associated signaling pathways, we used BRET-based signaling biosensors and western blots to profile pathway-specific signaling in HEK 293 cells expressing hUT, hAT1R or both. KEY RESULTS We observed that hUT-hAT1R heterodimers triggered distinct signalling outcomes, in particular Gq/ G13/Gi/DAG/-arrestin-1/ERK1/2, compared to their respective parent receptors alone. Notably, co-transfection of hUT and hAT1R slightly potentiated hUII-induced Gq activation but significantly reduced the potency and efficacy of Ang II to mediate Gq activation. Using a FlAsH-walk approach, we observed that the presence of unliganded hUT altered conformational dynamics of hAT1R but that addition of hUII or URP did not produce further modulations. CONCLUSION Assembly of hUT with hAT1R might be important for allosteric modulation of outcomes associated with specific hardwired signaling complexes in healthy and disease states. Our work validates such complexes as potential targets to promote the design of compounds that modulate heterodimer function selectively.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».