CDK7/12/13 inhibition targets an oscillating leukemia stem cell network and synergizes with venetoclax in acute myeloid leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The heterogeneous response of acute myeloid leukemia (AML) to current anti‐leukemic therapies is only partially explained by mutational heterogeneity. We previously identified GPR56 as a surface marker associated with poor outcome across genetic groups, which characterizes two leukemia stem cell (LSC)‐enriched compartments with different self‐renewal capacities. How these compartments self‐renew remained unclear. Here, we show that GPR56 + LSC compartments are promoted in a complex network involving epithelial‐to‐mesenchymal transition (EMT) regulators besides Rho, Wnt, and Hedgehog (Hh) signaling. Unexpectedly, Wnt pathway inhibition increased the more immature, slowly cycling GPR56 + CD34 + fraction and Hh/EMT gene expression, while Wnt activation caused opposite effects. Our data suggest that the crucial role of GPR56 lies in its ability to co‐activate these opposing signals, thus ensuring the constant supply of both LSC subsets. We show that CDK7 inhibitors suppress both LSC‐enriched subsets in vivo and synergize with the Bcl‐2 inhibitor venetoclax. Our data establish reciprocal transition between LSC compartments as a novel concept underlying the poor outcome in GPR56 high AML and propose combined CDK7 and Bcl‐2 inhibition as LSC‐directed therapy in this disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».