Sense-and-Respond Payload Delivery Using a Novel Antigen-Inducible Promoter Improves Suboptimal CAR-T Activation
Notice bibliographique
Résumé
Chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapies demonstrate the clinical potential of lymphocytes engineered with synthetic properties. However, CAR-T cells are ineffective in most solid tumors, partly due to inadequate activation of the infused lymphocytes at the site of malignancy. To selectively enhance antitumor efficacy without exacerbating off-target toxicities, CAR-T cells can be engineered to preferentially deliver immunostimulatory payloads in tumors. Here, we report a novel antigen-inducible promoter for conditional payload expression in primary human T cells. In therapeutic T cell models, the novel NR4A-based promoter induced higher reporter gene expression than the conventional NFAT-based promoter under weakly immunogenic conditions, where payload expression is most needed. Minimal activity was detected from the inducible promoters in the absence of antigen and after withdrawal of stimulation. As a functional proof-of-concept, we used the NR4A-based promoter to express cytokines in an antimesothelin CAR-T model with suboptimal stimulation and observed improved proliferation compared to T cells engineered with the conventional NFAT promoter or CAR alone. Our system achieves CAR-directed payload expression under weakly immunogenic conditions and could enable the next generation of cell therapies with enhanced antitumor efficacy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».