Distinct genetic determinants and mechanisms of SARS-CoV-2 resistance to remdesivir
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The nucleoside analog remdesivir (RDV) is an FDA-approved antiviral for the treatment of SARS- CoV-2 infections, and as such it is critical to understand potential genetic determinants and barriers to RDV resistance. In this study, SARS-CoV-2 was subjected to 13 passages in cell culture with increasing concentrations of GS-441524, the parent nucleoside of RDV. At passage 13 the RDV resistance of the lineages ranged from 2.7-to 10.4-fold increase in EC 50 . Sequence analysis of the three lineage populations identified non-synonymous mutations in the nonstructural protein 12 RNA-dependent RNA polymerase (nsp12-RdRp): V166A, N198S, S759A, V792I and C799F/R. Two of the three lineages encoded the S759A substitution at the RdRp Ser 759 -Asp-Asp active motif. In one lineage, the V792I substitution emerged first then combined with S759A. Introduction of the S759A and V792I substitutions at homologous nsp12 positions in viable isogenic clones of the betacoronavirus murine hepatitis virus (MHV) demonstrated their transferability across CoVs, up to 38-fold RDV resistance in combination, and a significant replication defect associated with their introduction. Biochemical analysis of SARS-CoV-2 RdRp encoding S759A demonstrated a ∼10- fold decreased preference for RDV-triphosphate (RDV-TP) as a substrate, while nsp12-V792I diminished the UTP concentration needed to overcome the template-dependent inhibition associated with RDV. The in vitro selected substitutions here identified were rare or not detected in the >6 million publicly available nsp12-RdRp consensus sequences in the absence of RDV selection. The results define genetic and biochemical pathways to RDV resistance and emphasize the need for additional studies to define the potential for emergence of these or other RDV resistance mutations in various clinical settings. One Sentence Summary SARS-CoV-2 develops in vitro resistance to remdesivir by distinct and complementary mutations and mechanisms in the viral polymerase
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».