Phosphonate and α-Fluorophosphonate Analogues of <scp>d</scp>-Glucose 6-Phosphate as Active-Site Probes of 1<scp>l</scp>-<i>myo</i>-Inositol 1-Phosphate Synthase
Notice bibliographique
Résumé
The biosynthesis of myo -inositol (mI) is central to the function of many organisms across all kingdoms of life. The first and rate-limiting step in this pathway is catalyzed by 1 l - myo -inositol 1-phosphate synthase (mIPS), which converts d -glucose 6-phosphate (G6P) into 1 l - myo -inositol 1-phosphate (mI1P). Extensive studies have shown that this reaction occurs through a stepwise NAD + -dependent redox aldol cyclization mechanism producing enantiomerically pure mI1P. Although the stereochemical nature of the mechanism has been elucidated, there is a lack of understanding of the importance of amino acid residues in the active site. Crystal structures of mIPS in the ternary complex with substrate analogues and NAD(H) show different ligand orientations. We therefore proposed to use isosteric and isoelectronic analogues of G6P to probe the active site. Here, we report the synthesis of the methylenephosphonate, difluoromethylenephosphonate, and ( R )- and ( S )-monofluoromethylenephosphonate analogues of G6P and their evaluation as inhibitors of mIPS activity. While the CH 2 and CF 2 analogues were produced with slight modification of a previously described route, the CHF analogues were synthesized through a new, shorter pathway. Kinetic behavior shows that all compounds are reversible competitive inhibitors with respect to G6P, with K i values in the order CF 2 (0.18 mM) < ( S )-CHF (0.24 mM) < ( R )-CHF (0.59 mM) < CH 2 (1.2 mM). Docking studies of these phosphonates using published crystal structures show that substitution of the oxygen atom of the substrate changes the conformation of the resulting inhibitors, altering the position of carbon-6 and carbon-5, and this change is more pronounced with fluorine substitution.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».