Identification of NUAK1/2 Regulators in the Hippo Signaling Pathway
Notice bibliographique
Résumé
The Hippo signaling pathway plays a central role in regulating cell proliferation, differentiation, and tissue size. In response to various upstream regulators, the mammalian STE20‐like protein kinase 1/2 (MST1/2) and large tumor suppressor kinase 1/2 (LATS1/2) phosphorylate Yes‐associated protein (YAP) and transcriptional co‐activator with PDZ‐binding motif (TAZ) to promote their cytoplasmic retention and degradation. Unphosphorylated YAP/TAZ translocate into the nucleus and interact with several transcription factors to regulate gene expression that drives cell growth and migration. Dysregulation of the Hippo pathway causes tissue overgrowth and tumorigenesis and elevated YAP/TAZ levels or activities are positively correlated with progression of almost all solid cancers. The NUAK family kinase 1/2 (NUAK1/2) are members of the AMP‐activated protein kinase‐related kinase family. Our lab showed that NUAK2 negatively regulates the Hippo pathway by preventing LATS‐mediated YAP/TAZ phosphorylation and cytoplasmic sequestration. Moreover, this work showed that loss of NUAK2 attenuates in vivo mammary tumor growth. However, how NUAK1/2 are regulated is poorly understood. Here, we will undertake screens in cancer cell lines to identify upstream and downstream NUAK1/2 regulators and partners. Since, abrogation of NUAK expression blocks cell growth in a context‐dependent manner, my current efforts are being directed towards generating cell lines expressing inducible NUAK1/2 shRNAs. Independent clones have been selected and validated for their knockdown efficiencies and effects on YAP/TAZ downstream target gene expression. Once validated, the selected lines will be subjected to genome‐wide CRISPR screens. We hypothesize that the screens will identify components that enhance or attenuate the effect of NUAKs and will reveal any differential regulators and partners for NUAK1/2. Discovering novel cancer‐relevant NUAK regulators will enhance our understanding of the tumor promoting roles of NUAKs and provide insights into how to target these kinases for better therapeutic outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».