Linoleic Acid‐Derived Diol 12,13‐DiHOME Modulates THP‐1 Macrophage NLRP3 Inflammasome Activation
Notice bibliographique
Résumé
While inflammatory dysregulation is a major contributor to cardiac injury and worsened functional recovery, current anti‐inflammatory therapies have shown limited success, necessitating studies which identify gaps in our mechanistic understanding of inflammation in the heart. Essential dietary N‐3 and N‐6 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) are metabolized into a family of PUFA epoxides and downstream diols with contrasting effects in cardiac inflammatory disease, suggesting metabolite‐ and cell‐specific roles for these molecules. Previous studies have demonstrated 12,13‐dihydroxyoctadecenoic acid (12,13‐DiHOME), a linoleic acid‐derived diol, mediates mitochondrial damage and inflammation in cardiomyocytes, though its roles in other cardiac cell types are unknown. We hypothesized that 12,13‐DiHOME enhances macrophage inflammation by promoting M1 polarization and NLRP3 inflammasome activation. To study macrophage polarization, PMA‐differentiated THP1 “M0” macrophages were incubated with vehicle, 12,13‐DiHOME (0.5 µM), M1‐polarization stimuli (10 ng/mL LPS and 20 ng/mL IFN‐gamma) or M1‐polarization stimuli + 12,13‐DiHOME for 24 hours. Using quantitative real‐time PCR we observed that 12,13‐DiHOME alone did not induce M1 polarization but M1‐associated cytokine TNF gene expression was enhanced in macrophages treated with 12,13‐DiHOME alone or M1‐polarization stimuli + 12,13‐DiHOME. The NLRP3 inflammasome response was activated in THP1 M0 macrophages by first priming with LPS (10 ng/mL) for 4.5h followed by treatment with nigericin (10 µM) for 30min. NLRP3 inflammasome activation was assessed by measuring key markers (NLRP3, caspase‐1, interleukin‐1β). We observed a concentration‐dependent increase in NLRP3 inflammasome activation when 12,13‐DiHOME was co‐treated with LPS‐priming. Next, we used epifluorescence microscopy to assess mitochondrial dysfunction, which is known to modulate macrophage NLRP3 inflammasome activation, by measuring alterations in membrane potential with TMRE (50nM). Time course analyses demonstrated no differences in mitochondrial membrane potential between LPS‐primed and LPS+12,13‐DiHOME‐primed macrophages prior to nigericin‐activation. However, LPS+12,13‐DiHOME‐primed macrophages activated with nigericin had a more rapid decline in membrane potential compared to nigericin‐activated macrophages primed with LPS alone, suggesting exaggerated mitochondrial damage. Overall, our data demonstrates 12,13‐DiHOME does not trigger macrophage polarization alone but enhances macrophage NLRP3 inflammasome activation potentially by causing mitochondrial injury.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».