Maturation Delay of Human GABAergic Neurogenesis in Fragile X Syndrome Pluripotent Stem Cells
Notice bibliographique
Résumé
Fragile X Syndrome (FXS), the leading monogenic cause of intellectual disability and autism spectrum disorder, is caused by expansion of a CGG trinucleotide repeat in the 5'-UTR of the Fragile X Mental Retardation-1 (FMR1) gene. Epigenetic silencing of FMR1 results in loss of the Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). Although most studies to date have focused on excitatory neurons, recent evidence suggests that GABAergic inhibitory networks are also affected. To investigate human GABAergic neurogenesis, we established a method to reproducibly derive inhibitory neurons from multiple FXS and control human pluripotent stem cell (hPSC) lines. Electrophysiological analyses suggested that the developing FXS neurons had a delay in the GABA functional switch, a transition in fetal development that converts the GABAA channel's function from depolarization to hyperpolarization, with profound effects on the developing brain. To investigate the cause of this delay, we analyzed 14 400 single-cell transcriptomes from FXS and control cells at 2 stages of GABAergic neurogenesis. While control and FXS cells were similar at the earlier time point, the later-stage FXS cells retained expression of neuroblast proliferation-associated genes and had lower levels of genes associated with action potential regulation, synapses, and mitochondria compared with controls. Our analysis suggests that loss of FMRP prolongs the proliferative stage of progenitors, which may result in more neurons remaining immature during the later stages of neurogenesis. This could have profound implications for homeostatic excitatory-inhibitory circuit development in FXS, and suggests a novel direction for understanding disease mechanisms that may help to guide therapeutic interventions.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».