Catalytic-independent function of PARP-1 is essential in regulating human islet-cell differentiation from stem cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Poly (ADP) Ribose Polymerase-1 (PARP-1), a fundamental DNA repair enzyme is known to regulate β cell death, replication, and insulin secretion. PARP-1 knockout (KO) mice are resistant to diabetes while PARP-1 overactivation contributes to β cell death. Additionally, PARP-1 inhibition improves diabetes complications in patients with type-2 diabetes. Despite these beneficial effects, the use of PARP-1 modulating agents in diabetes treatment are largely neglected, primarily due to the poorly studied mechanistic action of PARP-1 catalytic function in human β cell development. In the present study, we evaluated PARP-1 regulatory action in human β cell differentiation using the human pancreatic stem cell line, PANC-1. We surveyed islet census and histology from PARP-1 wild-type versus KO mice pancreas in head-to-head comparison with PARP-1 regulatory action for in-vitro β cell differentiation following either PARP-1 depletion or its pharmacological inhibition in PANC-1-differentiated islet cells. shRNA mediated PARP-1 depleted (SiP), or control replete (U6) PANC-1 cells were differentiated into islet-like clusters using established protocols. We observed complete abrogation of new β cell formation with absolute PARP-1 depletion while its catalytic inactivation using the strong inhibitor, PJ34, promoted the endocrine β cell differentiation and maturation. Immunohistochemistry and proteomics for key endocrine differentiation factors in addition to β cell maturation markers highlighted potential regulatory and augmented β cell differentiation due to non-catalytic function of PARP-1 elicited p-38 MAPK phosphorylation and Neurogenin-3 (Ngn3) re-activation. In summary, the study reestablishes a novel ability of catalytic independent action of PARP-1 in regulating islet cell differentiation and potential avenues for pilot clinical testing of PARP-1 inhibitors for β cell replacement therapies for the treatment of diabetes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».