MEF2C opposes Notch in lymphoid lineage decision and drives leukemia in the thymus
Notice bibliographique
Résumé
Rearrangements that drive ectopic MEF2C expression have recurrently been found in patients with human early thymocyte progenitor acute lymphoblastic leukemia (ETP-ALL). Here, we show high levels of MEF2C expression in patients with ETP-ALL. Using both in vivo and in vitro models of ETP-ALL, we demonstrate that elevated MEF2C expression blocks NOTCH-induced T cell differentiation while promoting a B-lineage program. MEF2C activates a B cell transcriptional program in addition to RUNX1, GATA3, and LMO2; upregulates the IL-7R; and boosts cell survival by upregulation of BCL2. MEF2C and the Notch pathway, therefore, demarcate opposite regulators of B- or T-lineage choices, respectively. Enforced MEF2C expression in mouse or human progenitor cells effectively blocks early T cell differentiation and promotes the development of biphenotypic lymphoid tumors that coexpress CD3 and CD19, resembling human mixed phenotype acute leukemia. Salt-inducible kinase (SIK) inhibitors impair MEF2C activity and alleviate the T cell developmental block. Importantly, this sensitizes cells to prednisolone treatment. Therefore, SIK-inhibiting compounds such as dasatinib are potentially valuable additions to standard chemotherapy for human ETP-ALL.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».