Towards In Vivo Proof-of-Binding of 18F-labeled Inhibitor [18F]TRACK to Peripheral Tropomyosin Receptor Kinases
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Tropomyosin receptor kinases (TrkA, TrkB, TrkC) are a family of tyrosine kinases primarily expressed in neuronal cells of the brain. Identification of oncogenic alterations in Trk expression as a driver in multiple tumor types has increased interest in their role in human cancers. Recently, first and second generation 11 C and 18 F-labeled Trk inhibitors e.g.[ 18 F]TRACK have been developed. The goal of the present study was to analyze the direct interaction of [ 18 F]TRACK with peripheral Trk receptors in vivo to prove its specificity for use as a functional imaging probe. Methods In vitro uptake and competition experiments were carried out using the colorectal cancer cell line KM12. Dynamic PET experiments were performed with [ 18 F]TRACK, either alone or in the presence of amitriptyline, an activator of Trk, entrectinib, a Trk inhibitor, or unlabeled reference compound TRACK in KM12 tumor bearing athymic nude mice as well as B6129SF2/J and corresponding B6;129S2- Ntrk2 tm1Bbd /J mice. Western blot and immunohistochemistry experiments were done with KM12 tumors, brown adipose tissue (BAT), and brain tissue samples. Results Uptake of [18F]TRACK was increasing over time reaching 208 ± 72% radioactivity per mg protein (n = 6/2) after 60 min incubation time. Entrectinib and TRACK competitively blocked [ 18 F]TRACK uptake in vitro (IC 50 30.9 ± 3.6 and 29.4 ± 9.4nM; both n = 6/2). [ 18 F]TRACK showed uptake into KM12 tumors (SUV mean,60min 0.43 ± 0.03; n = 6). Tumor-to-muscle ratio reached 0.9 (60min) and 1.2 (120min). In TrkB expressing BAT [ 18 F]TRACK uptake reached SUV mean,60min 1.32 ± 0.08 (n = 7). Activation of Trk through amitriptyline resulted in a significant increase of KM12 tumor uptake 23% (SUV mean,60min from 0.53 ± 0.01 to 0.43 ± 0.03; n = 6; p < 0.05) and in BAT 21% (SUV mean,60min from 1.32 ± 0.08; n = 5 to 1.59 ± 0.07; n = 6; p < 0.05). Immunohistochemistry showed TrkB > TrkA expression on BAT fat cells, but TrkA > TrkB in whole brain. WB analysis showed 7-fold higher TrkB expression in BAT versus KM12 tumor tissue. Conclusion The present data shows that radiotracer [ 18 F]TRACK can target peripheral Trk receptors in human KM12 colon cancer as well as brown adipose tissue as confirmed through in vitro and in vivo blocking experiments. Higher TrkB versus TrkA protein expression was detected in brown adipose tissue of mice confirming a peripheral functional role of brain-derived neurotrophic factor in adipose tissue.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».