Cellular and Molecular Architecture of Hematopoietic Stem Cells and Progenitors in Genetic Models of Bone Marrow Failure
Notice bibliographique
Résumé
Inherited bone marrow failure syndromes (IBMFSs) such as Fanconi Anemia (FA) and Shwachman-Diamond syndrome (SDS) feature progressive cytopenia and a risk of myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML). Using deep immunophenotypic analysis of hematopoietic stem cells (HSCs) and early progenitors in bone marrow samples from 13 FA/SDS patients without MDS/AML and 6 healthy controls, we revealed relative survival of progenitors that phenotypically resembled granulocyte-monocyte progenitors (GMP) in the patients. In contrast, HSCs, multipotent progenitors, common myeloid progenitors and megakaryocyte-erythroid progenitors were remarkably reduced in FA/SDS patients compared to controls. Whole exome and targeted sequencing of GMP-like cells in leukemia-free patients revealed a prominently higher mutation load in FA/SDS patient samples than in healthy controls. Patient samples also manifested molecular changes that are characteristic of AML: increased G>A/C>T variants, decreased A>G/T>C variants, increased trinucleotide mutations at Xp(C>T)pT, decreased lower mutation rates at Xp(C>T)pG sites compared to other Xp(C>T)pX sites and enrichment for cancer signature 1. AML cells have previously been reported as commonly harboring this cancer signature. Potential pre-leukemic targets in the GMP-like cells from FA/SDS patients included SYNE1, DST, HUWE1, LRP2, NOTCH2 and TP53. Serial analysis of GMPs from a SDS patient, who progressed to AML revealed a gradual increase in mutational burden, enrichment of G>A/C>T signature and emergence of new clones. Interestingly, the molecular signature of marrow cells from two FA/SDS patients with AML was similar to that of FA/SDS without transformation. The predicted founding clones in SDS-AML harbored mutations in several genes including TP53, while in FA-AML the mutated genes included ARID1B and SFPQ. In conclusion, we described an architectural change in the hematopoietic hierarchy of FA/SDS with remarkable preservation of GMP-like populations harboring unique mutation signatures. GMP-like cells might represent a cellular reservoir for clonal evolution. Disclosures No relevant conflicts of interest to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».