Modeling covalent-modifier drugs
Notice bibliographique
Résumé
In this review, we present a summary of how computer modeling has been used in the development of covalent modifier drugs. Covalent modifier drugs bind by forming a chemical bond with their target. This covalent binding can improve the selectivity of the drug for a target with complementary reactivity and result in increased binding affinities due to the strength of the covalent bond formed. In some cases, this results in irreversible inhibition of the target, but some targeted covalent inhibitor (TCI) drugs bind covalently but reversibly. Computer modeling is widely used in drug discovery, but different computational methods must be used to model covalent modifiers because of the chemical bonds formed. Structural and bioinformatic analysis has identified sites of modification that could yield selectivity for a chosen target. Docking methods, which are used to rank binding poses of large sets of inhibitors, have been augmented to support the formation of protein--ligand bonds and are now capable of predicting the binding pose of covalent modifiers accurately. The pKa's of amino acids can be calculated in order to assess their reactivity towards electrophiles. QM/MM methods have been used to model the reaction mechanisms of covalent modification. The continued development of these tools will allow computation to aid in the development of new covalent modifier drugs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».