PKA Reduces the Rat and Human KCa3.1 Current, CaM Binding, and Ca<sup>2+</sup>Signaling, Which Requires Ser332/334 in the CaM-Binding C Terminus
Notice bibliographique
Résumé
The Ca 2+ -dependent K + channel, KCa3.1 ( KCNN4 /IK/SK4), is widely expressed and contributes to cell functions that include volume regulation, migration, membrane potential, and excitability. KCa3.1 is now considered a therapeutic target for several diseases, including CNS disorders involving microglial activation; thus, we need to understand how KCa3.1 function is regulated. KCa3.1 gating and trafficking require calmodulin binding to the two ends of the CaM-binding domain (CaMBD), which also contains three conserved sites for Ser/Thr kinases. Although cAMP protein kinase (PKA) signaling is important in many cells that use KCa3.1, reports of channel regulation by PKA are inconsistent. We first compared regulation by PKA of native rat KCa3.1 channels in microglia (and the microglia cell line, MLS-9) with human KCa3.1 expressed in HEK293 cells. In all three cells, PKA activation with Sp-8-Br-cAMPS decreased the current, and this was prevented by the PKA inhibitor, PKI 14–22 . Inhibiting PKA with Rp-8-Br-cAMPS increased the current in microglia. Mutating the single PKA site (S334A) in human KCa3.1 abolished the PKA-dependent regulation. CaM-affinity chromatography showed that CaM binding to KCa3.1 was decreased by PKA-dependent phosphorylation of S334, and this regulation was absent in the S334A mutant. Single-channel analysis showed that PKA decreased the open probability in wild-type but not S334A mutant channels. The same decrease in current for native and wild-type expressed KCa3.1 channels (but not S334A) occurred when PKA was activated through the adenosine A2a receptor. Finally, by decreasing the KCa3.1 current, PKA activation reduced Ca 2+ -release-activated Ca 2+ entry following activation of metabotropic purinergic receptors in microglia.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».