Abstract 3606: Blockade of the PPARα metabolic checkpoint with TPST-1120 suppresses tumor growth and stimulates anti-tumor immunity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Tumors evolve to modulate metabolism to promote their own survival and to suppress tumor-specific immunity. Hypoxic conditions in the tumor microenvironment (TME) induce fatty acid oxidation (FAO), and diverse malignancies are reliant on this metabolic pathway. Additionally, suppressive immune cell populations including M2 macrophages, myeloid-derived suppressor cells and regulatory T cells preferentially utilize FAO. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) is the principal transcription factor that regulates the expression of FAO genes, and this metabolic checkpoint is critical for tumor proliferation. TPST1120 is a first-in-class selective competitive antagonist of the human PPARα. To test the hypothesis that blocking FAO with TPST-1120 confers anti-tumor efficacy, we assessed TPST-1120 in multiple syngeneic and xenograft mouse models. Blockade of PPARα with TPST-1120 mediated potent anti-tumor immune responses and significant tumor regression in syngeneic models of breast, lung, colon, pancreatic and melanoma in addition to xenograft models of CLL, AML, pancreatic and melanoma cancers as a monotherapy or in combination with chemotherapy. In pancreatic and breast cancer models, TPST-1120 augmented regression of tumor growth in combination with chemotherapy. In combination with anti-PD1, TPST-1120 treatment resulted in significant reduction of tumor growth in ovarian orthotopic (ID8) and colon (MC38) models; cured mice were completely protected against autologous tumor challenge, strongly suggesting immunological T cell memory against the primary tumor. Studies in genetic knock-out mice indicated that macrophages and antigen cross-presenting dendritic cells are required for TPST-1120 activity, mediated through thrombospondin-1(TSP-1) and stimulator of interferon genes (STING). Consistent with prior reports, inhibition of PPARα with TPST-1120 skewed macrophages in vivo toward an M1 effector phenotype. These results provide the rationale for evaluating TPST-1120 in patients with advanced malignancies. A Phase 1/1b open-label, dose-escalation and dose-expansion study of TPST-1120 as a single agent or in combination with systemic anti-cancer therapies is planned in early 2019. Citation Format: Chan C. Whiting, Nick Stock, Davorka Messmer, Traci Olafson, Derek Metzger, Amanda Enstrom, Jennifer McDevitt, David Spaner, Peppi Prasit, Dipak Panigrahy, Ginna Laport. Blockade of the PPARα metabolic checkpoint with TPST-1120 suppresses tumor growth and stimulates anti-tumor immunity [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 3606.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».