GSTM1 and GSTT1 Double Null Genotypes Determining Cell Fate and Proliferation as Potential Risk Factors of Relapse in Children with Hematological Malignancies after Stem Cell Transplantation.
Notice bibliographique
Résumé
<title>Abstract</title> <bold>Background</bold>: Relapse is the major cause of treatment failure in children with hematological malignancies (HMs) undergoing busulfan (BU)- based allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Glutathione S-transferases (GSTs) isoforms that participate in BU detoxification and protect cells against stress and cell death may be linked to post-HSCT outcomes. This study aimed to retrospectively evaluate the genetic association of <italic>null</italic> variants of Glutathione S-transferases <italic>GSTM1 </italic>and <italic>GSTT1</italic> with relapse incidence in children with HMs undergoing BU- containing allogeneic HSCT and to assess the impact of these variants on BU-induced cytotoxicity on the immortalized and tumor lymphoblastoid cell lines (LCLs).<bold>Methods</bold>: <italic>GSTM1- and GSTT1- null</italic> alleles were genotyped using germline DNA from whole blood prior to a conditioning BU-based regimen. Association of <italic>GSTM1-</italic> and <italic>GSTT1- null</italic> variants with relapse incidence was analyzed using multivariable competing risk analysis. BU-induced cell-death studies were conducted in <italic>GSTs</italic>- <italic>null</italic> and <italic>non-null</italic> LCLs and CRISPR-Cas9 gene-edited THP1 leukemia cell lines. <bold>Results</bold>: <italic>Carrying GSTM1/GSTT1 double null genotype was found to be an</italic> independent risk factor for post-HSCT relapse in 86 children (adjusted HR: 6.52 [95% Cl, 2.76 - 15.42; p= 1.9 x 10<sup>-5</sup>]). BU induced cell death preferentially in THP1<sup><italic>GSTM1(non-null)</italic></sup> and LCLs<sup><italic>GSTM1(non-null)</italic></sup> as shown by decreased viability, increased necrosis and levels of the oxidized form of glutathione compared to <italic>null</italic> cells, while <italic>GSTT1</italic> <italic>non-null</italic> cells showed increased baseline proliferation. <bold>Conclusion</bold>: The clinical association suggests that <italic>GSTM1</italic>/<italic>GSTT1 double null genotype </italic>could serve as genetic stratification biomarker for the high risk of post-HSCT relapse. Functional studies have indicated that <italic>GSTM1</italic> status modulates BU-induced cell death. On the other hand, GSTT1 is proposed to be involved in baseline cell proliferation. <bold>Trial registration</bold>: ClinicalTrials.gov identifier: NCT01257854, Registered February 2008 – retrospectively registered.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».