Periostin <sup>+</sup> stromal cells guide lymphovascular invasion by cancer cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Cancer cell dissemination to the sentinel lymph node associates with poor patient outcomes, particularly in breast cancers. How cancer cells egress the primary tumor upon interfacing with the lymphatic vasculature is complex and driven by dynamic interactions between cancer cells and stromal cells including cancer associated fibroblasts (CAFs). The matricellular protein periostin can distinguish CAF subtypes in breast cancer and is associated with increased desmoplasia and disease recurrence in patients. However, since periostin is secreted, periostin-expressing CAFs are difficult to characterize in situ, limiting our understanding of their specific contribution to cancer progression. Here, we used in vivo genetic labelling and ablation to lineage trace periostin + cells and characterize their function(s) during tumor growth and metastasis. We report that periostin-expressing CAFs are spatially found at periductal and perivascular margins, are enriched at lymphatic vessel peripheries, and are differentially activated by highly-metastatic cancer cells versus low-metastatic counterparts. Surprisingly, genetically depleting periostin + CAFs slightly accelerated primary tumor growth but impaired intratumoral collagen organization and inhibited lymphatic, but not lung, metastases. Periostin ablation in CAFs impaired their ability to deposit aligned collagen matrices and inhibited cancer cell invasion through collagen and across lymphatic endothelial cell monolayers. Thus, highly-metastatic cancer cells mobilize periostin-expressing CAFs in the primary tumor site which promote collagen remodeling and collective cell invasion within lymphatic vessels and ultimately to sentinel lymph nodes. Significance Statement Metastatic disease causes the majority of cancer-related deaths but is challenging to treat as it is a complex multi-step process driven by heterotypic cell interactions. Cancer-associated fibroblasts (CAFs) are abundant in most solid tumors and display pro-tumorigenic and pro-metastatic functions, but extensive molecular diversity among CAFs has yielded contradictory results in previous attempts to target this population. Therefore, there is a need to identify markers of CAF subpopulations that promote or inhibit metastasis and functionally characterize them to understand their contributions during tumor progression. Our work identifies a population of CAFs, marked by expression of the matricellular protein periostin, that remodel the ECM to promote the escape of cancer cells into lymphatic vessels thereby driving colonization of proximal lymph nodes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».