Membrane-Localized Mutations Predict the Efficacy of Cancer Immunotherapy
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Due to their genetic instability, tumor cells bear mutations that can effectively be recognized by the immune system. In the clinic, immune checkpoint immunotherapy (ICI) can re-activate immune reactions against mutated proteins, known as neoantigens, leading to remarkable remission in cancer patients. Nevertheless, only a minority of patients are responsive to ICI, and approaches for prediction of responsiveness remain elusive yet are needed to improve the success of cancer treatments. While the tumor mutational burden (TMB) correlates positively with responsiveness and survival of patients undergoing ICI therapy, the influence of the subcellular localizations of the mutated proteins within the tumor cell has not been elucidated. Here, we hypothesized that the immune reactions are modulated by the localization of the mutated proteins and, therefore, that some subcellular localizations could favor responsiveness to ICI. We show in both a mouse melanoma model and human clinical datasets of 1722 ICI-treated patients that high membrane-localized tumor mutational burden (mTMB), particularly at the plasma membrane, correlate with responsiveness to ICI therapy and improved overall survival across multiple cancer types. We further highlight that mutations in the genes encoding for the membrane proteins NOTCH3, RNF43, NTRK3 and NOTCH1 , among others, may serve as potent biomarkers to predict extended survival upon ICI in certain cancer types. We anticipate that our results will improve the predictability of cancer patient response to ICI and therefore may have important implications to establish future clinical guidelines to direct the choice of treatment toward ICI.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».