Rare Germline Variants Are Associated with Rapid Biochemical Recurrence After Radical Prostate Cancer Treatment: A Pan Prostate Cancer Group Study
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Germline variants explain more than a third of prostate cancer (PrCa) risk, but very few associations have been identified between heritable factors and clinical progression. OBJECTIVE: To find rare germline variants that predict time to biochemical recurrence (BCR) after radical treatment in men with PrCa and understand the genetic factors associated with such progression. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: Whole-genome sequencing data from blood DNA were analysed for 850 PrCa patients with radical treatment from the Pan Prostate Cancer Group (PPCG) consortium from the UK, Canada, Germany, Australia, and France. Findings were validated using 383 patients from The Cancer Genome Atlas (TCGA) dataset. OUTCOME MEASUREMENTS AND STATISTICAL ANALYSIS: A total of 15,822 rare (MAF <1%) predicted-deleterious coding germline mutations were identified. Optimal multifactor and univariate Cox regression models were built to predict time to BCR after radical treatment, using germline variants grouped by functionally annotated gene sets. Models were tested for robustness using bootstrap resampling. RESULTS AND LIMITATIONS: Optimal Cox regression multifactor models showed that rare predicted-deleterious germline variants in "Hallmark" gene sets were consistently associated with altered time to BCR. Three gene sets had a statistically significant association with risk-elevated outcome when modelling all samples: PI3K/AKT/mTOR, Inflammatory response, and KRAS signalling (up). PI3K/AKT/mTOR and KRAS signalling (up) were also associated among patients with higher-grade cancer, as were Pancreas-beta cells, TNFA signalling via NKFB, and Hypoxia, the latter of which was validated in the independent TCGA dataset. CONCLUSIONS: We demonstrate for the first time that rare deleterious coding germline variants robustly associate with time to BCR after radical treatment, including cohort-independent validation. Our findings suggest that germline testing at diagnosis could aid clinical decisions by stratifying patients for differential clinical management. PATIENT SUMMARY: Prostate cancer patients with particular genetic mutations have a higher chance of relapsing after initial radical treatment, potentially providing opportunities to identify patients who might need additional treatments earlier.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».