DIPG-59. Blood Brain Barrier (BBB) modulation using Cadherin peptides in the treatment of Diffuse Midline Glioma of the Pons (DMG-P)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND: Diffuse midline glioma of the Pons (DMG-P) is the most common brainstem tumor of childhood and is universally fatal. The BBB is frequently intact in DIPG and restricts entry of systemically administered conventional and biological therapies. We have synthesized and validated synthetic cadherin peptides (HAV6, HAVN1) that cause transient opening of the BBB by preventing the dimerization of the extracellular membrane bound VE-Cadherin in the vascular endothelium. METHODS: We used DMG-P tumor conditioned media (TCM) and co-cultures in two in-vitro model systems (trans well inserts, Blood Brain Tumor Barrier microfluidics model (BBTB-DMG-P microchip)-using Human Brain microvascular endothelial cells (HBMVECs) / SF8628 (DMG-P PDX) and validated the in-vitro findings in a DMG-P orthotopic murine model using RA055. The permeability of different molecular weight markers [(Gd-DTPA, IRDye 800CW PEG, rhodamine 800 (R800)] were examined in presence / absence of HAV6 / HAVN1 peptides. RESULTS: The BBTB integrity is maintained in-vitro as evidenced by decreased permeability of all the agents across the barriers in the TCM / co-culture models. Addition of HAV6/ HAVN1 peptides in-vitro increased the permeability of all the agents across the barriers. The permeability of R800 increased in the presence of Elacridar (P-gp inhibitor). The BBB was intact in the DMG-P murine model, as evidenced by minimal Gd-DTPA contrast enhancement in T1 weighted MRI images. Administration of HAV6 / HAVN1 peptides resulted in Gd-DTPA contrast enhancement of the tumor at 5- and 10-minutes post injection. CONCLUSION: Our data confirms that the BBTB is intact in DMG-P and can be transiently modulated using synthetic cadherin peptides. Transient BBTB opening using synthetic peptides will help BBB non-penetrant chemotherapy drugs like Vincristine/Mitoxantrone and biological therapies to reach intra-tumoral therapeutic levels and improve therapeutic efficacy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».