Abstract 5333: Pancreatic cancer enhances HER2 signaling through DUSP6 to circumvent therapeutic MAPK inhibition
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Oncogenic KRAS is present in almost all cases of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). However, targeting KRAS or its canonical signaling cascades, especially the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, remains clinically unsuccessful. Targeting ERK kinases has recently emerged as a promising therapeutic strategy and combinatorial strategies should be developed. Aim: Identify adaptive mechanisms to ERK inhibition that can be co-targeted to achieve effective tumor inhibition in multiple patient-derived xenograft (PDX) models. Methods: Reverse-phase protein array (RPPA) was used in early-passage patient-derived cell lines (PDCLs) to identify potential resistance mechanisms. These were confirmed using RNA interference and overexpression in PDAC cell lines and PDCLs. The promising combinations were tested in 30 early-passaged PDAC PDXs. Results: RPPA showed dramatic downregulation of DUSP4 and DUSP6 phosphatases following MEK and ERK inhibition, which coincided with upregulation of phospho-HER2 and -HER3. Knockdown of DUSP6, but not DUSP4, was sufficient in phosphorylation of HER2. Conversely, overexpression of DUSP6 curbed HER2 and ERK activation. Downregulation of DUSP4 and DUSP6 induced by ulixertinib, an ERK inhibitor now in clinical development, was reversed by bortezomib, suggesting DUSP4 and DUSP6 are proteosomally degraded. Combined ulixertinib plus PI3K inhibitor copanlisib, or pan-HER inhibitor afatinib slowed but did not arrest PDX tumor growth in vivo, and addition of gemcitabine was required to achieve tumor regression or durable growth arrest. Alternatively, ulixertinib or MEK inhibitor (trametinib) in combination with trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), an anti-HER2 conjugated topoisomerase I inhibitor, were extremely effective, leading to complete and durable tumor regression for all tested PDX models. We showed that upregulation of HER2 expression following MEK or ERK inhibitor treatment provides a conduit for enhanced internalization of DS-8201a. Conclusions: Our study provided novel mechanistic insight on how PDAC cells evade MAPK inhibition via enhancing HER2 signaling. We demonstrated that the combination of MEK or ERK inhibitor plus DS-8201a is extremely effective, leading to complete tumor regression in multiple PDAC PDX models. This combination should be advanced as a clinical trial for PDAC patients. Keys: DS-8201a, DUSP6, HER2, KRAS, ulixertinib, pancreatic ductal adenocarcinoma Citation Format: Ashenafi Shiferaw Bulle, Kuljeet Seehar, Sapana Bansod, Yali Chen, Chen Hung-Po, Paarth B. Dodhiawala, Lin Li, Vikas Somani, Jacqueline Mudd, Ryan C. Fields, Deborah Knoerzer, Andrea Wang-Gillam, Lim Kian-Huat. Pancreatic cancer enhances HER2 signaling through DUSP6 to circumvent therapeutic MAPK inhibition [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 5333.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».