Abstract 559: Targeting hematological malignancies and solid tumors with switchable chimeric antigen receptor-engineered iPSC-derived natural killer cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Switchable chimeric antigen receptors (sCAR) provide an important new strategy to precisely regulate CAR-mediated anti-tumor activity. The sCAR system combines a CAR that recognizes peptide neoepitope (PNE) with an injectable “switch” molecule that consists of an anti-tumor Fab linked to PNE. Configurating PNE at different location or chain of the Fab enables us to identify best switches optimal for tumor targeting. Previous studies demonstrate that this sCAR system expressed in T cells provides tight control over anti-tumor activity. Here, we translated this approach to engineer natural killer (NK) cells with the sCAR to provide a universal, targeted cell-therapy approach in a patient-nonspecific manner. First, we engineered human induced pluripotent stem cells (iPSCs) with the sCAR combining the PNE-specific CAR scFv with our previously described NK cell optimized CAR4 signaling motifs consisting of the NKG2D transmembrane domain, 2B4 co-stimulatory domain and the CD3ζ chain. We selected clones that maintained highest level of pluripotency and most stable expression of the sCAR4 on the surface. Next, we generated mature sCAR4-expressing iPSC-derived NK cells that expressed common surface receptors similar to that of donor peripheral blood mononuclear cell-derived NK cells. We then used three panels of switches with specificity to CD19 (consisting of 9 different configurations), to CD33, CD123 and CLL1 (1 configuration each), and to FRIZZLED7 (FZD7; 6 configurations) to target CD19+ B cell lymphoma, acute myeloid leukemia (AML), and ovarian cancer, respectively. All three targets demonstrated switch-specific dose response in killing tumor cell lines. Different configurations conferred variable efficiencies in switch-mediating tumor cell killings and the optimal switch concentrations were found to be different from what was observed previously with sCAR-expressing T cells. In a comparison with the “conventional” (non-switchable) CARs (cCARs), iPSC-NK cells expressing either sCAR4 and treated with an anti-CD19 switch or iPSC-NK cells with an anti-CD19-cCAR4 demonstrated similar level of cytotoxicity against B cell leukemia cells. Finally, we have built a mouse model and are currently testing the iPSC-NK-sCAR system in vivo. Together, this iPSC-NK-sCAR strategy enables close control over CAR-mediated activity with flexibility to target multiple tumor types and a potential to become a novel off-the-shelf therapy. Citation Format: Xiao-Hua Li, Benjamin Goldenson, Jaya Lakshmi Thangaraj, Matthew Gynn, Diana Gumber, Myan Do, Karl Willert, Dan S. Kaufman. Targeting hematological malignancies and solid tumors with switchable chimeric antigen receptor-engineered iPSC-derived natural killer cells [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 559.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».