Abstract 4133: High prevalence and heterogeneity of emergence of <i>BRCA</i> reversion mutations at progression on niraparib treatment in <i>BRCA</i>-mutant metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients
Notice bibliographique
Résumé
Abstract In the phase 2 GALAHAD study (NCT02854436), the PARP inhibitor (PARPi) niraparib, was evaluated in heavily pre-treated patients with mCRPC and DNA-repair gene defects (DRD) who progressed after androgen-receptor (AR) targeted therapy and taxane-based chemotherapy. The results showed that objective response rate (ORR) was 34.2% for patients with measurable disease having biallelic BRCA1/2 alterations (n=76). The development of BRCA reversion mutations, a type of secondary mutation that restores protein function, has been proposed as a key resistance mechanism to PARP inhibition. We aimed to evaluate the relationship between reversion mutations and treatment response in BRCA1/2 altered patients treated with niraparib in the GALAHAD study. Thirty-three patients with biallelic BRCA alterations (excluding patients with homozygous deletions) had donated an end-of-treatment (EOT) ctDNA sample. We performed sequencing to detect reversion mutations using the Resolution Bioscience ctDx-HRD assay. Mutation patterns at baseline included splice site, nonsense, missense, and frameshift mutations, with the latter being the most common (24/33; 73%). No reversions were detected at baseline and the baseline BRCA alterations were detected at EOT for every patient. Most BRCA patients (28/33; 85%) had at least 1 reversion mutation (range: 1-38 different BRCA alterations) at EOT. Of the 28 patients with reversions, 5 were classified as low reversions: 3 patients had only one reversion mutation, 1 patient had 2 reversions at low allele frequency and 1 patient had 4 reversions at low allele frequency. Patients with reversion mutations showed better composite response (defined as ORR by RECIST 1.1, or CTC conversion to <5/7.5 mL blood, or ≥50% decline in prostate specific antigen) (74.2% vs 25.8%, p=0.01) and longer duration on treatment (median 6.9 vs 3.7 mo, p<0.05) compared to those without or low reversions. Additionally, patients with reversions trended to have longer median radiographic progression-free survival compared to those without or low reversions (8.1 vs 5.5 mo, p=0.12). In conclusion, the high prevalence of patients with BRCA reversion mutations and the displayed longer benefit from niraparib underscores the dependence of these tumors on BRCA mutation as an oncogenic driver and reversion mutations as a marker of secondary resistance to niraparib treatment. Citation Format: Karen Urtishak, Gerhardt Attard, Tokuwa Kanno, Shibu Thomas, Gary E. Mason, Byron Espina, Eugene Zhu, Natalie Hutnick, Mary Guckert, Adam del Corral, Mark Li, Angela Lopez-Gitlitz, Kim Chi, William Kevin Kelly, Evan Y. Yu, Karim Fizazi, Matthew Smith. High prevalence and heterogeneity of emergence of BRCA reversion mutations at progression on niraparib treatment in BRCA-mutant metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 4133.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».