Abstract 1508: Chromatin accessibility of primary human cancers ties regional mutational processes with tissues of origin
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Cancer genomes are shaped by mutational processes with complex spatial variation at multiple scales. However, the underlying mechanisms of this mutagenesis and its functional and genetic determinants remain poorly understood. Somatic regional mutagenesis is known to correlate with DNA replication timing and chromatin accessibility; however, these studies have used epigenetic information from common cell lines while the epigenomes of primary human cancers remain uncharacterized in this context. Here we model megabase-scale mutation frequencies of single nucleotide variants (SNVs) in thousands of whole cancer genomes using hundreds of genome-wide profiles of chromatin accessibility and replication timing spanning primary cancer samples, normal tissues, and cell lines. Using a machine learning framework, we show that CA profiles of primary cancers, rather than those of normal cells, predict regional mutagenesis and single base substitution (SBS) signatures in most cancer types. Thus the majority of passenger mutations follow the epigenetic landscapes of transformed cells of matching cancer sites and tissues. Mutational signatures associated with carcinogen exposure, as well as signatures of unknown origin, show the strongest associations with epigenomes while associations with endogenous signatures are weaker. In most cases, overall mutation burden and SBS signatures inversely correlate with chromatin accessibility, however certain signatures are instead enriched in chromatin-accessible elements. Lastly, the genomic regions with excess mutations unexplained by the epigenetic profiles in our models likely represent a combination of localized mutagenesis and positive selection of functional oncogenic mutations. Our computational models highlight an enrichment of known driver mutations, point out novel intergenic regions with putative non-coding drivers, and indicate an over-representation of developmental and lineage-specific genes in these frequently mutated genomic regions. These results characterize the complex interplay of mutational processes, genome function, and somatic evolution in cancer and its tissues of origin, and also outline strategies for distinguishing driver and passenger mutations. Citation Format: Jüri Reimand, Oliver Ocsenas. Chromatin accessibility of primary human cancers ties regional mutational processes with tissues of origin [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 1508.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».