Targeting of Nrf2 improves antitumoral responses by human NK cells, TIL and CAR T cells during oxidative stress
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Adoptive cell therapy using cytotoxic lymphocytes is an efficient immunotherapy against solid and hematological cancers. However, elevated levels of reactive oxygen species (ROS) in the hostile tumor microenvironment can impair NK cell and T cell function. Auranofin, a gold (I)-containing phosphine compound, is a strong activator of the transcription factor Nrf2. Nrf2 controls a wide range of downstream targets important for the cells to obtain increased resistance to ROS. In this study, we present a strategy using auranofin to render human cytotoxic lymphocytes resistant toward oxidative stress. METHODS: Melanoma patient-derived tumor infiltrating lymphocytes (TIL) and healthy donor-derived NK cells and CD19-directed CAR T cells were pretreated with a low dose of auranofin. Their resistance toward oxidative stress was assessed by measuring antitumoral responses (killing-assay, degranulation/CD107a, cytokine production) and intracellular ROS levels (flow cytometry) in conditions of oxidative stress. To confirm that the effects were Nrf2 dependent, the transcription level of Nrf2-driven target genes was analyzed by qPCR. RESULTS: levels or monocyte-derived ROS. Furthermore, auranofin pretreatment of CD19 CAR-T cells or TIL increased their elimination of CD19 +tumor cells or autologous tumor spheroids, respectively, especially during ROS exposure. Analysis of Nrf2-driven target genes revealed that the increased resistance against ROS was Nrf2 dependent. CONCLUSION: These novel findings suggest that Nrf2 activation in human cytotoxic lymphocytes could be used to enhance the efficacy of adoptive cell therapy.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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