Toward Bifunctional Chelators for Thallium-201 for Use in Nuclear Medicine
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Auger electron therapy exploits the cytotoxicity of low-energy electrons emitted during radioactive decay that travel very short distances (typically <1 μm). 201 Tl, with a half-life of 73 h, emits ∼37 Auger and other secondary electrons per decay and can be tracked in vivo as its gamma emissions enable SPECT imaging. Despite the useful nuclear properties of 201 Tl, satisfactory bifunctional chelators to incorporate it into bioconjugates for molecular targeting have not been developed. H 4 pypa, H 5 decapa, H 4 neunpa-NH 2, and H 4 noneunpa are multidentate N- and O-donor chelators that have previously been shown to have high affinity for 111 In, 177 Lu, and 89 Zr. Herein, we report the synthesis and serum stability of [ nat/201 Tl]Tl 3+ complexes with H 4 pypa, H 5 decapa, H 4 neunpa-NH 2, and H 4 noneunpa. All ligands quickly and efficiently formed complexes with [ 201 Tl]Tl 3+ that gave simple single-peak radiochromatograms and showed greatly improved serum stability compared to DOTA and DTPA. [ nat Tl]Tl-pypa was further characterized using nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR), mass spectroscopy (MS), and X-ray crystallography, showing evidence of the proton-dependent presence of a nine-coordinate complex and an eight-coordinate complex with a pendant carboxylic acid group. A prostate-specific membrane antigen (PSMA)-targeting bioconjugate of H 4 pypa was synthesized and radiolabeled. The uptake of [ 201 Tl]Tl-pypa-PSMA in DU145 PSMA-positive and PSMA-negative prostate cancer cells was evaluated in vitro and showed evidence of bioreductive release of 201 Tl and cellular uptake characteristic of unchelated [ 201 Tl]TlCl. SPECT/CT imaging was used to probe the in vivo biodistribution and stability of [ 201 Tl]Tl-pypa-PSMA. In healthy animals, [ 201 Tl]Tl-pypa-PSMA did not show the myocardial uptake that is characteristic of unchelated 201 Tl. In mice bearing DU145 PSMA-positive and PSMA-negative prostate cancer xenografts, the uptake of [ 201 Tl]Tl-pypa-PSMA in DU145 PSMA-positive tumors was higher than that in DU145 PSMA-negative tumors but insufficient for useful tumor targeting. We conclude that H 4 pypa and related ligands represent an advance compared to conventional radiometal chelators such as DOTA and DTPA for Tl 3+ chelation but do not resist dissociation for long periods in the biological environment due to vulnerability to reduction of Tl 3+ and subsequent release of Tl + . However, this is the first report describing the incorporation of [ 201 Tl]Tl 3+ into a chelator–peptide bioconjugate and represents a significant advance in the field of 201 Tl-based radiopharmaceuticals. The design of the next generation of chelators must include features to mitigate this susceptibility to bioreduction, which does not arise for other trivalent heavy radiometals.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».