Neuropharmacological Study of Posaconazole for Glioblastoma: A Phase 0 Clinical Trial Protocol
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Glioblastoma (GBM) is the most common malignant primary brain tumor with a universally poor prognosis. GBMs express elevated levels of hexokinase 2 (HK2), catalyzing the critical step in glycolysis and influencing several oncogenic pathways. Previous preclinical work has suggested a role for repurposed posaconazole (PCZ) in downregulating HK2 activity, reducing lactate and pyruvate production, interfering with tumor cell metabolism, and increasing mouse survival. OBJECTIVE: To establish brain tumor penetrance, neuropharmacokinetic profile, and mechanistic effect on tumor cell metabolism of PCZ in adults with GBM. METHODS: This is an open label, nonrandomized, parallel arm trial involving patients with GBM. Cohorts will receive PCZ (intervention, n = 5) or will not receive PCZ (control, n = 5), followed by tumor resection and microdialysis catheter placement. Dialysate, plasma, and tumor samples will be analyzed for lactate and pyruvate concentrations. Tumor samples will also be assessed for PCZ concentration, HK2 expression, angiogenesis, and apoptosis. PCZ's neuropharmacokinetics will be determined based on the concentration vs time profile and area under the curve 0 to 24 hours of PCZ concentration in the brain interstitium. EXPECTED OUTCOMES: (1) Increased PCZ concentration in contrast-enhancing brain regions compared with nonenhancing regions; (2) inverse correlation between lactate/pyruvate and PCZ concentrations in dialysate samples from treated patients, over time; and (3) decreased HK2 activity in PCZ-treated tumor samples. DISCUSSION: A successful trial will support the decision to proceed to advanced phase trials. Any tumor penetration by PCZ, with concomitant effect on glycolysis, warrants further in-depth analysis, as therapeutic options for these deadly tumors are currently limited.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,022 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».