Daily Δ9-Tetrahydrocannabinol and Withdrawal Increase Dopamine D1-D2 Receptor Heteromer to Mediate Anhedonia- and Anxiogenic-like Behavior Through a Dynorphin and Kappa Opioid Receptor Mechanism
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Notice bibliographique
Résumé
Frequent cannabis use is associated with a higher risk of developing cannabis use disorder (CUD) and other adverse consequences. In rodents, modeling the underlying mechanisms of the reinforcing and withdrawal effects of the primary constituent of cannabis, Δ 9 -tetrahydrocannabinol (THC), has been limited. The effects of daily THC (1mg/kg, i.p., 9 days) and spontaneous withdrawal (7 days) in male rats on hedonic and aversion-like behaviors were investigated. In parallel, underlying neuroadaptive changes in dopaminergic, opioidergic and cannabinoid signaling in the nucleus accumbens (NAc) were evaluated, along with a candidate peptide designed to reverse altered signaling. Chronic THC administration induced anhedonic and anxiogenic-like behaviors, not attributable to altered locomotor activity. These effects persisted after drug cessation. In NAc, THC treatment and withdrawal catalyzed increased CB1 receptor activity without modifying receptor expression. Dopamine D1-D2 receptor heteromer expression rose steeply with THC, accompanied by increased calcium-linked signaling, activation of brain-derived neurotrophic factor pathway (BDNF/TrkB), dynorphin expression and kappa opioid receptor (KOR) signaling. Disruption of the D1-D2 heteromer by an interfering peptide during withdrawal reversed the anxiogenic-like and anhedonic-like behaviors as well as the neurochemical changes. Chronic THC increases NAc dopamine D1-D2 receptor heteromer expression and function, which results in increased dynorphin expression and KOR activation. These changes plausibly reduce dopamine release, to trigger anxiogenic- and anhedonic-like behaviors after daily THC administration that persist for at least 7 days after drug cessation. These findings conceivably provide a therapeutic strategy to alleviate negative symptoms associated with cannabis use and withdrawal.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,004 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle