Daily Δ9-Tetrahydrocannabinol and Withdrawal Increase Dopamine D1-D2 Receptor Heteromer to Mediate Anhedonia- and Anxiogenic-like Behavior Through a Dynorphin and Kappa Opioid Receptor Mechanism
Notice bibliographique
Résumé
Frequent cannabis use is associated with a higher risk of developing cannabis use disorder (CUD) and other adverse consequences. In rodents, modeling the underlying mechanisms of the reinforcing and withdrawal effects of the primary constituent of cannabis, Δ 9 -tetrahydrocannabinol (THC), has been limited. The effects of daily THC (1mg/kg, i.p., 9 days) and spontaneous withdrawal (7 days) in male rats on hedonic and aversion-like behaviors were investigated. In parallel, underlying neuroadaptive changes in dopaminergic, opioidergic and cannabinoid signaling in the nucleus accumbens (NAc) were evaluated, along with a candidate peptide designed to reverse altered signaling. Chronic THC administration induced anhedonic and anxiogenic-like behaviors, not attributable to altered locomotor activity. These effects persisted after drug cessation. In NAc, THC treatment and withdrawal catalyzed increased CB1 receptor activity without modifying receptor expression. Dopamine D1-D2 receptor heteromer expression rose steeply with THC, accompanied by increased calcium-linked signaling, activation of brain-derived neurotrophic factor pathway (BDNF/TrkB), dynorphin expression and kappa opioid receptor (KOR) signaling. Disruption of the D1-D2 heteromer by an interfering peptide during withdrawal reversed the anxiogenic-like and anhedonic-like behaviors as well as the neurochemical changes. Chronic THC increases NAc dopamine D1-D2 receptor heteromer expression and function, which results in increased dynorphin expression and KOR activation. These changes plausibly reduce dopamine release, to trigger anxiogenic- and anhedonic-like behaviors after daily THC administration that persist for at least 7 days after drug cessation. These findings conceivably provide a therapeutic strategy to alleviate negative symptoms associated with cannabis use and withdrawal.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».