Descoberta de derivados de marinoquinolina como inibidores de >i<Plasmodium falciparum>/i<
Notice bibliographique
Résumé
A malária é a doença tropical com maior taxa de mortalidade global.O surgimento de resistência às terapias de primeira linha reforça a necessidade de descoberta e desenvolvimento de novos candidatos a fármacos.O objetivo deste trabalho foi a descoberta de novos derivados marinoquinolínicos (pirrolo[2,3-c]quinolínicos) como inibidores do desenvolvimento da forma assexuada de Plasmodium falciparum.Nesse sentido, as posições 1, 3, 4 e 7 do núcleo marinoquinolínico foram exploradas para a obtenção de derivados mais potentes e seletivos.Um total de 167 compostos foram sintetizados e tiveram sua atividade biológica avaliada quanto a potência inibitória in vitro, citotoxicidade e seletividade.Os estudos da relação entre estrutura e atividade (SAR) dos derivados marinoquinolínicos levaram à identificação do composto 90 como o derivado mais potente e seletivo da série (IC 50 3D7 = 0,14 µM; IC 50 HepG2 > 12,5 µM; SI > 89).Ensaios conduzidos com compostos representativos da série mostraram que as marinoquinolinas possuem baixa propensão em selecionar parasitos resistentes.Ensaios de microscopia confocal de fluorescência mostraram que as marinoquinolinas se distribuem de forma difusa no interior do P. falciparum.Estudos de investigação do mecanismo de ação indicaram que as marinoquinolinas não atuam através da inibição da biossíntese de isoprenoides, porém são capazes de inibir cisteíno-proteases citoplasmáticas do parasito.A avaliação do representante da série 151 frente a um painel de cepas resistentes forneceu novas evidências de que marinoquinolinas possuem mecanismo de ação antiplasmodial diferente ao dos antimaláricos como cloroquina, pirimetamina, sulfadoxina, mefloquina, atovaquona e MMV692848.Além disso, 151 foi capaz de eliminar parasitos que já possuem resistência a esses antimaláricos.Em conclusão, a série das marinoquinolinas possui considerável potencial, demonstrado pela alta potência e seletividade dos membros da série, aliada ao baixo efeito tóxico em células hepáticas, o mecanismo de ação diferente ao dos fármacos-padrão, o rápido efeito na inibição do crescimento parasitário e a pronunciada atividade inibitória frente as cepas resistentes do parasito.Portanto, esse conjunto de propriedades antiplasmodial dão suporte ao planejamento racional de novos derivados com propriedades otimizadas visando o
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».