Descoberta de derivados de marinoquinolina como inibidores de >i<Plasmodium falciparum>/i<
Bibliographic record
Abstract
A malária é a doença tropical com maior taxa de mortalidade global.O surgimento de resistência às terapias de primeira linha reforça a necessidade de descoberta e desenvolvimento de novos candidatos a fármacos.O objetivo deste trabalho foi a descoberta de novos derivados marinoquinolínicos (pirrolo[2,3-c]quinolínicos) como inibidores do desenvolvimento da forma assexuada de Plasmodium falciparum.Nesse sentido, as posições 1, 3, 4 e 7 do núcleo marinoquinolínico foram exploradas para a obtenção de derivados mais potentes e seletivos.Um total de 167 compostos foram sintetizados e tiveram sua atividade biológica avaliada quanto a potência inibitória in vitro, citotoxicidade e seletividade.Os estudos da relação entre estrutura e atividade (SAR) dos derivados marinoquinolínicos levaram à identificação do composto 90 como o derivado mais potente e seletivo da série (IC 50 3D7 = 0,14 µM; IC 50 HepG2 > 12,5 µM; SI > 89).Ensaios conduzidos com compostos representativos da série mostraram que as marinoquinolinas possuem baixa propensão em selecionar parasitos resistentes.Ensaios de microscopia confocal de fluorescência mostraram que as marinoquinolinas se distribuem de forma difusa no interior do P. falciparum.Estudos de investigação do mecanismo de ação indicaram que as marinoquinolinas não atuam através da inibição da biossíntese de isoprenoides, porém são capazes de inibir cisteíno-proteases citoplasmáticas do parasito.A avaliação do representante da série 151 frente a um painel de cepas resistentes forneceu novas evidências de que marinoquinolinas possuem mecanismo de ação antiplasmodial diferente ao dos antimaláricos como cloroquina, pirimetamina, sulfadoxina, mefloquina, atovaquona e MMV692848.Além disso, 151 foi capaz de eliminar parasitos que já possuem resistência a esses antimaláricos.Em conclusão, a série das marinoquinolinas possui considerável potencial, demonstrado pela alta potência e seletividade dos membros da série, aliada ao baixo efeito tóxico em células hepáticas, o mecanismo de ação diferente ao dos fármacos-padrão, o rápido efeito na inibição do crescimento parasitário e a pronunciada atividade inibitória frente as cepas resistentes do parasito.Portanto, esse conjunto de propriedades antiplasmodial dão suporte ao planejamento racional de novos derivados com propriedades otimizadas visando o
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.000 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.000 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.002 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".