Combined IFN-γ and JAK inhibition to treat hemophagocytic lymphohistiocytosis in mice
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis is a life-threatening hyperinflammatory disease caused by genetic defects in the granule-mediated cytotoxic pathway. Success of hematopoietic cell transplantation, the only cure, is correlated with the extent of disease control before transplantation. Unfortunately, disease refractoriness and toxicities to standard chemotherapy-based regimens are fatal in a fraction of patients. Novel targeted immunotherapies, such as IFN-γ blocking antibodies or ruxolitinib, a Janus kinase (JAK) 1/2 inhibitor, are promising but only partially effective at controlling disease. OBJECTIVE: We asked whether combinations of cytokine-targeted therapies, using antibodies or JAK inhibitor, work synergistically to counteract HLH. METHODS: Genetically predisposed mice were infected and treated with distinct combinations of immunotherapies. Disease outcome was monitored and compared to monotherapies. RESULTS: We showed that inhibiting IL-6 or IL-18 signaling in combination with IFN-γ blockade or ruxolitinib did not increase disease control compared to anti-IFN-γ antibodies or ruxolitinib monotherapies. In contrast, clinically relevant doses of ruxolitinib combined with low doses of anti-IFN-γ blocking antibodies corrected cytopenias, prevented overt neutrophilia, limited cytokinemia, and resolved HLH immunopathology and symptomatology. CONCLUSIONS: Our findings demonstrate that IFN-γ blockade and ruxolitinib act synergistically to suppress HLH progression. This supports the use of combined cytokine-targeted therapies as a bridge to hematopoietic cell transplantation in severe familial hemophagocytic lymphohistiocytosis.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».