Human fetal cerebellar cell atlas informs medulloblastoma origin and oncogenesis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Medulloblastoma (MB) is the most common malignant childhood brain tumor 1,2 , yet the origin of the most aggressive subgroup-3 form remains elusive, impeding development of effective targeted treatments. Previous analyses of mouse cerebella 3,4 or human counterparts from frozen tissue nuclei 5 have not fully defined the compositional heterogeneity of MBs. Here, we undertook an unprecedented single-cell profiling of freshly-isolated human fetal cerebella to establish a reference map delineating hierarchical cellular states in MBs. We identified a unique transitional cerebellar progenitor connecting neural stem cells to neuronal lineages in developing fetal cerebella. Intersectional analysis revealed that the transitional progenitors were enriched in aggressive MB subgroups, including group-3 and metastatic tumors. Single-cell multi-omics revealed underlying regulatory networks in the transitional progenitor populations, including transcriptional determinants HNRNPH1 and SOX11, which are correlated with clinical prognosis in group-3 MBs. Genomic and Hi-C profiling identified de novo long-range chromatin-loops juxtaposing HNRNPH1/SOX11-targeted super-enhancers to cis -regulatory elements of MYC, an oncogenic driver for group-3 MBs. Targeting the transitional progenitor regulators inhibited MYC expression and MYC-driven group-3 MB growth. Our integrated single-cell atlases of human fetal cerebella and MBs reveal potential cell populations predisposed to transformation and regulatory circuitries underlying tumor cell states and oncogenesis, highlighting hitherto unrecognized transitional progenitor intermediates predictive of disease prognosis and potential therapeutic vulnerabilities.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».