Pyrethroids in an AlphaFold2 Model of the Insect Sodium Channel
Notice bibliographique
Résumé
Pyrethroid insecticides stabilize the open state of insect sodium channels. Previous mutational, electrophysiological, and computational analyses led to the development of homology models predicting two pyrethroid receptor sites, PyR1 and PyR2. Many of the naturally occurring sodium channel mutations, which confer knockdown resistance (kdr) to pyrethroids, are located within or close to these receptor sites, indicating that these mutations impair pyrethroid binding. However, the mechanism of the state-dependent action of pyrethroids and the mechanisms by which kdr mutations beyond the receptor sites confer resistance remain unclear. Recent advances in protein structure prediction using the AlphaFold2 (AF2) neural network allowed us to generate a new model of the mosquito sodium channel AaNav1-1, with the activated voltage-sensing domains (VSMs) and the presumably inactivated pore domain (PM). We further employed Monte Carlo energy minimizations to open PM and deactivate VSM-I and VSM-II to generate additional models. The docking of a Type II pyrethroid deltamethrin in the models predicted its interactions with many known pyrethroid-sensing residues in the PyR1 and PyR2 sites and revealed ligand-channel interactions that stabilized the open PM and activated VSMs. Our study confirms the predicted two pyrethroid receptor sites, explains the state-dependent action of pyrethroids, and proposes the mechanisms of the allosteric effects of various kdr mutations on pyrethroid action. The AF2-based models may assist in the structure-based design of new insecticides.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».