Mitochondrial and redox modifications in early stages of Huntington's disease
Notice bibliographique
Résumé
Deficits in mitochondrial function and redox deregulation have been attributed to Huntington's disease (HD), a genetic neurodegenerative disorder largely affecting the striatum. However, whether these changes occur in early stages of the disease and can be detected in vivo is still unclear. In the present study, we analysed changes in mitochondrial function and production of reactive oxygen species (ROS) at early stages and with disease progression. Studies were performed in vivo in human brain by PET using [64Cu]-ATSM and ex vivo in human skin fibroblasts of premanifest and prodromal (Pre-M) and manifest HD carriers. In vivo brain [64Cu]-ATSM PET in YAC128 transgenic mouse and striatal and cortical isolated mitochondria were assessed at presymptomatic (3 month-old, mo) and symptomatic (6–12 mo) stages. Pre-M HD carriers exhibited enhanced whole-brain (with exception of caudate) [64Cu]-ATSM labelling, correlating with CAG repeat number. Fibroblasts from Pre-M showed enhanced basal and maximal respiration, proton leak and increased hydrogen peroxide (H2O2) levels, later progressing in manifest HD. Mitochondria from fibroblasts of Pre-M HD carriers also showed reduced circularity, while higher number of mitochondrial DNA copies correlated with maximal respiratory capacity. In vivo animal PET analysis showed increased accumulation of [64Cu]-ATSM in YAC128 mouse striatum. YAC128 mouse (at 3 months) striatal isolated mitochondria exhibited a rise in basal and maximal mitochondrial respiration and in ATP production, and increased complex II and III activities. YAC128 mouse striatal mitochondria also showed enhanced mitochondrial H2O2 levels and circularity, revealed by brain ultrastructure analysis, and defects in Ca2+ handling, supporting increased striatal susceptibility. Data demonstrate both human and mouse mitochondrial overactivity and altered morphology at early HD stages, facilitating redox unbalance, the latter progressing with manifest disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».