Cdk5 regulates IP3R1-mediated Ca2+ dynamics and Ca2+-mediated cell proliferation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Loss of cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) in the mitochondria-associated endoplasmic reticulum (ER) membranes (MAMs) increases ER–mitochondria tethering and ER Ca 2+ transfer to the mitochondria, subsequently increasing mitochondrial Ca 2+ concentration ([Ca 2+ ] mt ). This suggests a role for Cdk5 in regulating intracellular Ca 2+ dynamics, but how Cdk5 is involved in this process remains to be explored. Using ex vivo primary mouse embryonic fibroblasts (MEFs) isolated from Cdk5 −/− mouse embryos, we show here that loss of Cdk5 causes an increase in cytosolic Ca 2+ concentration ([Ca 2+ ] cyt ), which is not due to reduced internal Ca 2+ store capacity or increased Ca 2+ influx from the extracellular milieu. Instead, by stimulation with ATP that mediates release of Ca 2+ from internal stores, we determined that the rise in [Ca 2+ ] cyt in Cdk5 −/− MEFs is due to increased inositol 1,4,5-trisphosphate receptor (IP3R)-mediated Ca 2+ release from internal stores. Cdk5 interacts with the IP3R1 Ca 2+ channel and phosphorylates it at Ser 421 . Such phosphorylation controls IP3R1-mediated Ca 2+ release as loss of Cdk5, and thus, loss of IP3R1 Ser 421 phosphorylation triggers an increase in IP3R1-mediated Ca 2+ release in Cdk5 −/− MEFs, resulting in elevated [Ca 2+ ] cyt . Elevated [Ca 2+ ] cyt in these cells further induces the production of reactive oxygen species (ROS), which upregulates the levels of Nrf2 and its targets, Prx1 and Prx2. Cdk5 −/− MEFs, which have elevated [Ca 2+ ] cyt , proliferate at a faster rate compared to wt, and Cdk5 −/− embryos have increased body weight and size compared to their wt littermates. Taken together, we show that altered IP3R1-mediated Ca 2+ dynamics due to Cdk5 loss correspond to accelerated cell proliferation that correlates with increased body weight and size in Cdk5 −/− embryos.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».