(−)-Gossypol acts directly on the mitochondria to overcome Bcl-2- and Bcl-XL-mediated apoptosis resistance
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Aberrant overexpression of antiapoptotic members of the Bcl-2 protein family, including Bcl-2 and Bcl-XL, contributes to malignant transformation and subsequent resistance to traditional chemotherapeutics. Thus, these proteins represent attractive targets for novel anticancer agents. The small molecule, gossypol, was initially investigated as a contraceptive agent, but subsequently has been shown to possess anticancer properties in vitro and in vivo. Recently gossypol has been found to bind to Bcl-XL and, with less affinity, to Bcl-2. Here we investigate the ability of the (−) enantiomer of gossypol, (−)-gossypol, to overcome the apoptosis resistance conferred by Bcl-2 or Bcl-XL overexpression in Jurkat T leukemia cells. (−)-Gossypol potently induced cell death in Jurkat cells overexpressing Bcl-2 (IC50, 18.1 ± 2.6 μmol/L) or Bcl-XL (IC50, 22.9 ± 3.7 μmol/L). Vector-transfected control cells were also potently killed by (−)-gossypol (IC50, 7.0 ± 2.7 μmol/L). By contrast, the chemotherapy drug etoposide only induced efficient killing of vector-transfected cells (IC50, 9.6 ± 2.3μmol/L). Additionally, (−)-gossypol was more efficient than etoposide at inducing caspase-3 activation and phosphatidylserine externalization in the setting of Bcl-2 or Bcl-XL overexpression. (−)-Gossypol-induced apoptosis was associated with Bak activation and release of cytochrome c from mitochondria, suggesting a mitochondrial-mediated apoptotic mechanism. Moreover, (−)-gossypol treatment of isolated mitochondria purified from Bcl-2-overexpressing cells also resulted in cytochrome c release, indicating a possible direct action on Bcl-2 present in the mitochondrial outer membrane. Taken together, these results suggest that (−)-gossypol is a potent and novel therapeutic able to overcome apoptosis resistance by specifically targeting the activity of antiapoptotic Bcl-2 family members. (−)-Gossypol may be a promising new agent to treat malignancies that are resistant to conventional therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».