Impaired Interleukin-15 Signaling via <i>BMPR2</i> Loss Drives Natural Killer Cell Deficiency and Pulmonary Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Background: Natural killer (NK) cell impairment is a feature of pulmonary arterial hypertension (PAH) and contributes to vascular remodeling in animal models of disease. Although mutations in BMPR2 , the gene encoding the BMP (bone morphogenetic protein) type-II receptor, are strongly associated with PAH, the contribution of BMPR2 loss to NK cell impairment remains unknown. We explored the impairment of IL (interleukin)-15 signaling, a central mediator of NK cell homeostasis, as both a downstream target of BMPR2 loss and a contributor to the pathogenesis of PAH. Methods: The expression, trafficking, and secretion of IL-15 and IL-15Rα (interleukin 15 α-type receptor) were assessed in human pulmonary artery endothelial cells, with or without BMPR2 silencing. NK cell development and IL-15/IL-15Rα levels were quantified in mice bearing a heterozygous knock-in of the R899X-BMPR2 mutation ( bmpr2 +/R899X ). NK-deficient Il15 −/− rats were exposed to the Sugen/hypoxia and monocrotaline models of PAH to assess the impact of impaired IL-15 signaling on disease severity. Results: BMPR2 loss reduced IL-15Rα surface presentation and secretion in human pulmonary artery endothelial cells via impaired trafficking through the trans-Golgi network. bmpr2 +/R899X mice exhibited a decrease in NK cells, which was not attributable to impaired hematopoietic development but was instead associated with reduced IL-15/IL-15Rα levels in these animals. Il15 −/− rats of both sexes exhibited enhanced disease severity in the Sugen/hypoxia model, with only male Il15 −/− rats developing more severe PAH in response to monocrotaline. Conclusions: This work identifies the loss of IL-15 signaling as a novel BMPR2 -dependent contributor to NK cell impairment and pulmonary vascular disease.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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