Impaired Interleukin-15 Signaling via <i>BMPR2</i> Loss Drives Natural Killer Cell Deficiency and Pulmonary Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Background: Natural killer (NK) cell impairment is a feature of pulmonary arterial hypertension (PAH) and contributes to vascular remodeling in animal models of disease. Although mutations in BMPR2 , the gene encoding the BMP (bone morphogenetic protein) type-II receptor, are strongly associated with PAH, the contribution of BMPR2 loss to NK cell impairment remains unknown. We explored the impairment of IL (interleukin)-15 signaling, a central mediator of NK cell homeostasis, as both a downstream target of BMPR2 loss and a contributor to the pathogenesis of PAH. Methods: The expression, trafficking, and secretion of IL-15 and IL-15Rα (interleukin 15 α-type receptor) were assessed in human pulmonary artery endothelial cells, with or without BMPR2 silencing. NK cell development and IL-15/IL-15Rα levels were quantified in mice bearing a heterozygous knock-in of the R899X-BMPR2 mutation ( bmpr2 +/R899X ). NK-deficient Il15 −/− rats were exposed to the Sugen/hypoxia and monocrotaline models of PAH to assess the impact of impaired IL-15 signaling on disease severity. Results: BMPR2 loss reduced IL-15Rα surface presentation and secretion in human pulmonary artery endothelial cells via impaired trafficking through the trans-Golgi network. bmpr2 +/R899X mice exhibited a decrease in NK cells, which was not attributable to impaired hematopoietic development but was instead associated with reduced IL-15/IL-15Rα levels in these animals. Il15 −/− rats of both sexes exhibited enhanced disease severity in the Sugen/hypoxia model, with only male Il15 −/− rats developing more severe PAH in response to monocrotaline. Conclusions: This work identifies the loss of IL-15 signaling as a novel BMPR2 -dependent contributor to NK cell impairment and pulmonary vascular disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».