The signaling and selectivity of α‐adrenoceptor agonists for the human <scp>α2A</scp>, <scp>α2B</scp> and <scp>α2C</scp>‐adrenoceptors and comparison with human α1 and β‐adrenoceptors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract α2‐adrenoceptors, (α2A, α2B and α2C‐subtypes), are Gi‐coupled receptors. Central activation of brain α2A and α2C‐adrenoceptors is the main site for α2‐agonist mediated clinical responses in hypertension, ADHD, muscle spasm and ITU management of sedation, reduction in opiate requirements, nausea and delirium. However, despite having the same Gi‐potency in functional assays, some α2‐agonists also stimulate Gs‐responses whilst others do not. This was investigated. Agonist responses to 49 different α‐agonists were studied (CRE‐gene transcription, cAMP, ERK1/2‐phosphorylation and binding affinity) in CHO cells stably expressing the human α2A, α2B or α2C‐adrenoceptor, enabling ligand intrinsic efficacy to be determined (binding KD/Gi‐IC50). Ligands with high intrinsic efficacy (e.g., brimonidine and moxonidine at α2A) stimulated biphasic (Gi‐Gs) concentration responses, however for ligands with low intrinsic efficacy (e.g., naphazoline), responses were monophasic (Gi‐only). ERK1/2‐phosphorylation responses appeared to be Gi‐mediated. For Gs‐mediated responses to be observed, both a system with high receptor reserve and high agonist intrinsic efficacy were required. From the Gi‐mediated efficacy ratio, the degree of Gs‐coupling could be predicted. The clinical relevance and precise receptor conformational changes that occur, given the structural diversity of compounds with high intrinsic efficacy, remains to be determined. Comparison with α1 and β1/β2‐adrenoceptors demonstrated subclass affinity selectivity for some compounds (e.g., α2:dexmedetomidine, α1:A61603) whilst e.g., oxymetazoline had high affinity for both α2A and α1A‐subtypes, compared to all others. Some compounds had subclass selectivity due to selective intrinsic efficacy (e.g., α2:brimonidine, α1:methoxamine/etilefrine). A detailed knowledge of these agonist characteristics is vital for improving computer‐based deep‐learning and drug design.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».