Integrated genomic, transcriptomic and metabolomic analysis reveals MDH2 mutation-induced metabolic disorder in recurrent focal segmental glomerulosclerosis
Notice bibliographique
Résumé
Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) has an over 30% risk of recurrence after kidney transplantation (Ktx) and is associated with an extremely high risk of graft loss. However, mechanisms remain largely unclear. Thus, this study identifies novel genes related to the recurrence of FSGS (rFSGS). Whole genome-wide sequencing and next-generation RNA sequencing were used to identify the candidate mutant genes associated with rFSGS in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with biopsy-confirmed rFSGS after KTx. To confirm the functional role of the identified gene with the MDH2 c.26C >T mutation, a homozygous MDH2 c.26C >T mutation in HMy2.CIR cell line was induced by CRISPR/Cas9 and co-cultured with podocytes, mesangial cells, or HK2 cells, respectively, to detect the potential pathogenicity of the c.26C >T variant in MDH2. A total of 32 nonsynonymous single nucleotide polymorphisms (SNPs) and 610 differentially expressed genes (DEGs) related to rFSGS were identified. DEGs are mainly enriched in the immune and metabolomic-related pathways. A variant in MDH2, c.26C >T, was found in all patients with rFSGS, which was also accompanied by lower levels of mRNA expression in PBMCs from relapsed patients compared with patients with remission after KTx. Functionally, co-cultures of HMy2.CIR cells overexpressing the mutant MDH2 significantly inhibited the expression of synaptopodin, podocin, and F-actin by podocytes compared with those co-cultured with WT HMy2.CIR cells or podocytes alone. We identified that MDH2 is a novel rFSGS susceptibility gene in patients with recurrence of FSGS after KTx. Mutation of the MDH2 c.26C >T variant may contribute to progressive podocyte injury in rFSGS patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».